Vers une nouvelle classe d'antibiotiques

Ils sont non toxiques et très actifs sur des bactéries multirésistantes, sans engendrer eux-mêmes de résistance grâce à un mécanisme d'action original. Suite à une levée de fonds et à une start-up spécialement créée, ces pseudopeptides prometteurs, développés par des scientifiques rennais, vont quitter le laboratoire pour être testés chez l'être humain, en phase I d'essai clinique. Publication dans PLOS Biology (9 juillet 2019).

Graphisme (The Noun Project) sur image de staphylocoques dorés vus par microscopie électronique - CDCP via Wikimedia Commons
  1. À l'origine : une molécule naturelle, à la fois antibiotique et toxique pour nos cellules
  2. Efficacité et absence de toxicité testées en laboratoire
  3. Mécanisme d'action original ne déclenchant pas de résistance sur la période observée
  4. Publication, brevet, start-up et essai clinique de phase I
  5. Référence

À l'origine : une molécule naturelle, à la fois antibiotique et toxique pour nos cellules

Les antibiotiques ont sauvé tant de vies depuis près d'un siècle d'utilisation chez l’être humain qu’ils sont considérés comme une avancée majeure en médecine contemporaine. Malheureusement, ils sont progressivement rendus inefficaces par l'augmentation préoccupante du nombre de souches bactériennes capables de leur résister.

Si cette tendance se généralisait, les conséquences pour les communautés humaine et animale seraient catastrophiques : les nouveaux antibiotiques mis sur le marché sont peu nombreux et se résument à des dérivés de médicaments existants.

Dans ce contexte, des scientifiques rennais ont identifié en 2011 une toxine bactérienne sécrétée par les staphylocoques dorés, capable de s'attaquer aux bactéries concurrentes tout comme aux cellules de l'organisme humain.

"En collaboration avec nos collègues chimistes de l'ISCR, nous avons ensuite essayé de dissocier ces deux activités distinctes, afin de tenter de créer un nouvel antibiotique dépourvu de toxicité sur notre organisme" explique Brice Felden, professeur à l'Université de Rennes 1 et directeur de l'unité de recherche ARN régulateurs bactériens et médecine (Inserm - Université de Rennes 1) à l'origine de la découverte.

Une nouvelle famille de « peptidomimétiques » a été synthétisée qui, comme leur nom l’indique, sont inspirés du peptide bactérien naturel initial : ils ont été raccourcis pour éliminer la partie toxique qui se situait en bout de chaîne, cyclisés (leur structure a été refermée sur elle-même) et ont été pourvus d'acides aminés de synthèse.

Le "peptide n°19" synthétisé par l'unité - © I. Nicolas, V. Bordeau et al.

 

Efficacité et absence de toxicité testées en laboratoire

Sur la série de la vingtaine de molécules créées, fabriquées et purifiées, deux se sont avérées particulièrement efficaces contre les staphylocoques dorés et les Pseudomonas aeruginosa multi-résistants, chez les souris infectées (septicémies et abcès cutanés). Les molécules n'ont pas présenté de toxicité, que ce soit chez l’animal ou sur cultures de cellules humaines.

Ainsi ces nouvelles molécules sont-elles à ce stade bien tolérées à leurs doses actives et même au-delà, et notamment sans toxicité sur les reins des souris ou sur des cellules rénales humaines isolées (difficulté souvent rencontrée pour ce type de molécules) :

Nous les avons testées à des doses 10 à 50 fois supérieures à la dose efficace sans observer de toxicité » précise Brice Felden, qui raconte par ailleurs « qu’il a fallu la contribution et l’imagination de l’équipe et de nos collaborateurs chimistes pour concevoir les molécules les plus actives sur souris infectées.

Mécanisme d'action original ne déclenchant pas de résistance sur la période observée

Fait important, les bactéries en contact pendant plusieurs jours chez l’animal avec ces antibiotiques n’ont montré que des signes très faibles de résistance. Les scientifiques ont testé des doses juste inférieures à la limite efficace, pour vérifier qu'ils ne sélectionnaient pas ainsi des bactéries devenant résistantes, capables de déjouer ensuite l'antibiotique. La durée d'observation a pu s'étendre jusqu'à deux semaines.

Cette absence de résistance observée s'explique peut-être par le mode d'action original de ces antibiotiques : le peptide vient se fixer sur la membrane bactérienne qu'il dépolarise, provoquant ainsi sa rupture et la mort de la bactérie. Il est sans doute difficile, pour les bactéries traitées, de résister à ce type d'attaque par les mécanismes évolutifs qui leur permettent d'adapter leur membrane.

Activité du "peptide n°19" sur bactéries multi-résistantes Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique) - À gauche, bactéries du groupe témoin. À droite, le peptide a dégradé les membranes. - © I. Nicolas, V. Bordeau et al.

Publication, brevet, start-up et essai clinique de phase I

Ces peptides s'avérant prometteurs pour de nouveaux traitements chez l'homme et chez les autres animaux, la découverte donne lieu à une publication le 9 juillet 2019 dans la prestigieuse revue PLOS Biology.

Par ailleurs, les scientifiques ont déposé les brevets correspondants. Grâce à un accompagnement en prématuration par la SATT Ouest Valorisation et à une levée de fonds réussie, une start-up est sur le point d'être créée dont les principaux objectifs seront :
- de synthétiser et purifier suffisamment de ces peptidomimétiques pour pouvoir les tester chez l'être humain ;
- de monter des essais cliniques de phase 1 sur volontaires sains, probablement dans le cadre du CHU de Rennes.

Après leur sortie du laboratoire, il faudra plusieurs années encore avant que ces nouvelles molécules puissent prétendre au titre de médicament : elles devront démontrer leur efficacité chez les volontaires sains, un bon niveau de tolérance, et confirmer qu'elles sont capables de soigner des êtres humains infectés, idéalement sans déclencher de résistances chez les bactéries qu'elles ciblent ou chez d'autres. Si elles satisfont à ces exigences, alors elles pourront prétendre à une demande d'autorisation de mise sur le marché.

Référence

Novel antibiotics effective against Gram-positive and negative multi-resistant bacteria with limited resistance
Irène Nicolas, Valérie Bordeau, Arnaud Bondon, Michèle Baudy-Floc’h and Brice Felden
PLOS Biology - 9 juillet 2019