Traitements du lupus, du cancer du sein et du VIH : la piste cl-CD95L

De nouvelles avancées ont permis à des chercheurs rennais, avec l'appui de collègues bordelais et canadiens, d'expliquer un mécanisme cellulaire aggravant certains lupus et favorisant l'apparition de métastases dans certains cancers du sein. Les chercheurs ont identifié et synthétisé des molécules capables de bloquer ce mécanisme. Enfin, ils ont éclairé une cause possible d'effets secondaires dans le traitement du VIH. Article publié en couverture de Nature Chemical Biology (nov. 2018).

FAS CD95 PLCg1
  1. Un trio hautement pathologique : CD95, cl-CD95L et PLCg1
  2. Nouvelles avancées
  3. Nouvelles molécules développées à Rennes
  4. Référence et collaboration

Un trio hautement pathologique : CD95, cl-CD95L et PLCg1

Avec l'appui de collègues bordelais et canadiens, les chercheurs de l'unité mixte COSS rennaise encadrés par Patrick Legembre, directeur de recherche à l'Inserm, poursuivent leur étude de la molécule CD95 (Fas). Il s'agit d'un récepteur situé à la surface de nos cellules tueuses (lymphocytes T et cellules "NK" pour "natural killers"). Plus précisément, les chercheurs rennais s'intéressent à son interaction avec une forme particulière de son ligand, CD95L (FasL).

En conditions non pathologiques, les lymphocytes T et les cellules NK viennent toucher une cellule infectée ou cancéreuse, plaçant leur Fas ligand membranaire (CD95L) à son contact. En se fixant sur les récepteurs de la cible, le CD95L enclenche un processus appelé "apoptose" qui aboutit à la mort de la cellule anormale.

Mais, dans les années 2000, on a découvert qu'il arrivait que le Fas ligand soit coupé (ou clivé) par un certain type d'enzyme (métalloprotéases). Dans ce cas, il devient soluble (cl-CD95L) et ne peut plus déclencher la mort des cellules cibles.

En revanche, libéré dans la circulation sanguine, il peut jouer un rôle important dans deux pathologies particulièrement agressives : le lupus érythémateux disséminé dont il augmente le caractère inflammatoire, et le cancer du sein dit "triple négatif", dont il favorise les métastases.

En effet, les chercheurs rennais de COSS ont découvert que dans les deux maladies, lorsque le cl-CD95L se lie à son récepteur, ce dernier recrute une autre protéine, la PLC-gamma1 (PLCg1). C'est alors que l'on assiste à l'aggravation des deux pathologies.

À la suite de ces observations, les chercheurs ont développé des inhibiteurs qui, injectés à des souris lupiques, ont diminué de manière efficace le processus inflammatoire et prévenu la dégradation des tissus. Ces travaux ont fait l'objet d'une publication en 2016 dans la revue Immunity, avec en première auteure Amanda Poissonnier, alors en thèse.

 

Nouvelles avancées

À la suite de ces travaux, en novembre 2018, les chercheurs publient, avec l'appui de collègues bordelais et canadiens, une nouvelle étude qui fait la couverture de la prestigieuse revue Nature Chemistry pour une série d'avancées touchant ce processus.

Grâce à des études par résonance magnétique nucléaire, les scientifiques ont commencé par isoler la zone précise d'interaction de CD95 avec la protéine PLC-gamma1.

Ensuite, ils ont passé une série de molécules au crible, à la recherche d'alliées pour cibler exactement ce processus pathologique. De cet essai est sorti le ritonavir, utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH. Cette molécule permet en effet également de bloquer le signal CD95 inflammatoire. L'injection de cet anti-VIH à des souris lupiques permet de soigner ces animaux.
 

Mesure d'efficacité du traitement de souris lupiques par les auteurs de l'article. - Comparaison du pourcentage de glomérules (structure du rein) endommagés chez des souris lupiques non traitées (Ctr), ayant reçu du ritonavir, ou l'inhibiteur synthétisé par les chercheurs (DB550). - © A. Poissonnier et al.

Implication pour le traitement du cancer du sein triple négatif...
Au-delà du lupus, le CD95L a été également retrouvé augmenté dans le sang des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif, dont il semble promouvoir la dissémination métastatique des cellules cancéreuses. Il est donc envisageable que les traitements testés dans le lupus s’avèrent efficace dans cette pathologie et l'équipe de COSS travaille actuellement sur cette hypothèse au sein du centre de Lutte contre le Cancer Eugène Marquis (Rennes).

... et pour l'étude des effets secondaires des traitements anti-VIH
Le ritonavir présente l'avantage d'avoir été testé dans le cadre d'essais cliniques pour le traitement du VIH. Les résultats prometteurs obtenus chez la souris nécessitant validation chez l'homme, cela facilite l'organisation d'une étude clinique pour valider l’effet thérapeutique du darunavir (un dérivé du ritonavir) dans le lupus. Cette étude est envisagée par les chercheurs, en partenariat avec l’équipe du Pr Patrick Blanco (CHU Bordeaux, Bordeaux).

En parallèle, les travaux des chercheurs rennais ont montré que les patients infectés par le VIH et traités avec les dérivés du ritonavir (comparées aux patients ne bénéficiant pas de ce type de traitement) ne peuvent plus répondre au signal CD95 inflammatoire : cela pourrait aboutir à des réponses immunitaires perturbées chez ces patients, et donc à des évolutions cliniques différentes, ce qui reste à évaluer sur bases de données nationales.
 

Dans l'unité mixte de recherche COSS - © F. Obé

 

Nouvelles molécules développées à Rennes

Au-delà du ritonavir, les chercheurs rennais ont montré l'efficacité de deux molécules synthétisées sur mesure pour bloquer le processus de recrutement de PLC-gamma1 par CD95 et cl-CD95L. À la différence du ritonavir, ces nouveaux inhibiteurs ont l'avantage de pouvoir être améliorés en pré-clinique pour améliorer leurs propriétés thérapeutiques et diminuer leurs effets secondaires : l'équipe de COSS en détient en effet les brevets au travers de la start-up APOFAS-biotech.

Référence et collaboration

Disrupting the CD95–PLCγ1 interaction prevents Th17-driven inflammation
Amanda Poissonnier, Jean-Philippe Guégan, Ha Thanh Nguyen, Daniel Best, Nicolas Levoin, Guennadi Kozlov, Kalle Gehring, Raphael Pineau, Florence Jouan, Lucie Morere, Sophie Martin, Mélissa Thomas, Estibaliz Lazaro, Isabelle Douchet, Thomas Ducret, Pierre van de Weghe, Patrick Blanco, Mickael Jean, Pierre Vacher, Patrick Legembre
Nature Chemical Biology (IF 13.843) Pub Date : 2018-11-14, DOI: 10.1038/s41589-018-0162-9

À Rennes
CLCC Eugène Marquis, Equipe Ligue Contre Le Cancer, Rennes
Université Rennes, INSERM, UMR1242, Rennes
Bioprojet Biotech, Saint-Grégoire, France

Au Canada
Department of Biochemistry, McGill Centre for Structural Biology, McGill University, Montreal, Canada

À Bordeaux
Université de Bordeaux
CNRS UMR 5164, Immunoconcept
CHU
INSERM 1045, CRCTB et INSERM U1218