Scruter la réponse immunitaire au SARS-CoV-2 pour le pronostic et les traitements

Quelles failles immunitaires le virus SARS-CoV-2 exploite-t-il chez les patients qui développent des formes graves de Covid-19 ? Enseignants-/chercheurs, médecins et ingénieurs rennais se mobilisent pour produire une description à haute résolution de la réponse immunitaire à ce coronavirus. Objectifs : dévoiler les failles exploitées par le virus chez ces patients, isoler des biomarqueurs utiles aux médecins pour le pronostic, et décrire les anticorps les plus représentatifs de l'immunité au SARS-CoV-2 pour préparer la réponse thérapeutique.

Virus SARS-CoV-2 isolés chez des patients (en vert) émergeant de cellules de laboratoire VERO E6 (en bleu) - ©NIAID
  1. Expliquer la diversité des formes de la maladie Covid-19
  2. Des failles dans le système immunitaire de certains patients ?
  3. La réponse de la recherche
  4. Les forces mobilisées

Expliquer la diversité des formes de la maladie Covid-19

L'éventail des réactions au virus SARS-CoV-2 est frappant : certains patients ne développent pas de symptômes, tandis que chez d'autres, très minoritaires heureusement, la maladie Covid-19 prend des formes graves pouvant aboutir au décès.
Une explication de ce phénomène pourrait être une variabilité importante du virus lui-même. Le coronavirus responsable de la pandémie actuelle est en effet un virus enveloppé à ARN simple brin, molécule qui en soi est chimiquement moins stable que l'ADN double brin car elle n'inclut pas de dispositif d'auto-réparation. De plus, l'ARN du SARS-CoV-2 est presque trois fois plus long que la plupart des autres virus à ARN, ce qui le rend en théorie d'autant plus vulnérable aux erreurs.
 

Schéma 3D simplifié du coronavirus SARS-CoV-2 - © https://www.scientificanimations.com

Mais il se trouve que, tout comme le SARS-CoV-1 de 2003, le SARS-COV-2 comporte une enzyme, l'exonucléase qui vient réparer la plupart des erreurs de réplication de l'ARN viral. Ceci confère au virus une certaine stabilité, même si des variantes du microbe sont apparues depuis l'émergence de l'épidémie (principalement sur sa protéine S en forme de pointe, sa porte d'entrée dans les cellules humaines). Ainsi, un antiviral qui a pu fonctionner sur d'autres virus à ARN en incorporant une nucléotide venant perturber leur fonctionnement, est inefficace face à l'exonucléase des SARS-CoV : celle-ci qui parvient à éjecter le nucléotide artificiel du génome viral. Le fonctionnement de cette exonucléase est donc une cible potentielle pour le développement d'un nouvel antiviral efficace contre les virus de type SARS-CoV.

Des failles dans le système immunitaire de certains patients ?

Devant la relative stabilité du SARS-CoV-2, l'explication du très large éventail des formes de la maladie Covid-19 pourrait donc se trouver dans la variabilité de la réponse immunitaire des patients. Or celle-ci est encore mal connue. Face à l'infection, les médecins et les chercheurs ont observé chez certains individus une baisse du nombre des globules blancs.
Plus précisément, en laboratoire, des chercheurs ont constaté que le SARS-Cov-2 pouvait, toujours via la structure de sa protéine S, induire une lymphopénie, c'est à dire un manque de lymphocytes T (ces cellules coordinatrices de la réponse immunitaire), tout comme le MERS-CoV qui a émergé au Moyen-Orient en 2012, mais contrairement au SARS-CoV-1 de 2003.

Image colorisée d'un lymphocyte T obtenue par microscopie électronique à balayage - Image : NIAID

Cette carence des lymphocytes T pourrait perturber la réponse immunitaire chez certains patients, créant des brèches dans des populations précises de cellules immunitaires, dans la dynamique d'activation de la réponse à l'infection, et dans le répertoire immunitaire que notre organisme utilise et enrichit en permanence pour se défendre.
Ainsi apparaîtrait une exacerbation des formes de la maladie Covid-19, à l'origine d'un pronostic sombre pour les patients admis en soins intensifs et en réanimation. Chez les patients en rémission, en revanche, le répertoire immunitaire devrait se présenter à l'inverse, une fois que la charge virale sera tombée chez eux à des niveaux indétectables, et que ces patients auront acquis des anticorps protecteurs. Lors de l'épidémie de SARS-CoV-1 en 2003, les anticorps spécifiques antiviraux jouaient un rôle crucial pour la guérison des malades. On s'attend à retrouver le même phénomène pour le SARS-CoV-2, avec un rôle majeur joué par les immunoglobulines.

Il existe donc un besoin urgent de corréler ce suivi à haute résolution de la réponse immunitaire avec l'évolution clinique des patients.

La réponse de la recherche

L'objectif des enseignants-/chercheurs, médecins et ingénieurs rennais mobilisés sur ce projet au sein de l'unité de recherche MICMAC (Université de Rennes 1/Inserm/EFS), du CHU de Rennes et de l'Établissement français du sang est double.

Il s'agit d'abord de repérer des biomarqueurs qui permettront aux médecins :

  • d'anticiper l'évolution de la maladie chez des patients en état critique, sans antécédent de déficit immunitaire ;
  • d'adapter les soins en conséquence ;
  • de suivre l'effet des nouveaux traitements du SARS-CoV-2 en cours d'expérimentation.

L'autre intention est de contribuer à la recherche urgente de candidats anticorps pour développer des traitements par immunothérapie contre le SARS-CoV-2.

Scientifiques et cliniciens rennais vont donc scruter la réponse immunitaire et ses dysfonctionnements chez trois groupes de patients, avec correspondance des âges et des sexes pour chacun des groupes :

  • 25 patients ayant déclaré un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS) suite à une infection par le SARS-CoV-2 ;
  • 25 patients testés positifs au virus mais sans détresse respiratoire, ou dont l'état connaît une évolution favorable et rapide après leur admission en soins intensifs ;
  • 25 patients présentant une détresse respiratoire qui n'est pas due au SARS-CoV-2 (groupe contrôle).

Des données cliniques et d'analyse seront collectées pour tous les patients, incluant un suivi immunologique à haute résolution, ainsi que celui de la charge virale par le recueil régulier d'échantillons.

Prélèvement sanguin - Image : Pexels

Enfin, des prélèvements sanguins recueillis auprès d'un quatrième groupe de patients guéris de la Covid-19 permettront d'évaluer les anticorps présents dans leur sérum. À partir de ces prélèvements, les chercheurs cultiveront en laboratoire des lignées de cellules modifiées, capables de produire des anticorps contre le SARS-CoV-2. Ceux-ci seront sélectionnés en fonction de leur affinité avec le virus et de leur capacité à le neutraliser.

Ainsi, ce sont bien deux objectifs complémentaires qui seront poursuivis : la détermination de biomarqueurs par suivi immunologique à haute résolution, pour caractériser les brèches immunitaires qui apparaissent chez les patients en état critique, et, à l'opposé, le repérage chez les patients guéris des anticorps les plus représentatifs de l'immunité au SARS-CoV-2.

Les forces mobilisées

Ce projet de recherche, baptisé HARMONICOV, vient d'être financé dans le cadre de l'appel à projet "Flash COVID-19" de l'Agence nationale de la recherche. Doté de 14,5 millions d'euros, celui-ci complète la première enveloppe mise la disposition du consortium REACTing dont la mission est de préparer, accélérer et de coordonner la recherche sur les maladies infectieuses émergentes pour prévenir et lutter contre les épidémies.

HARMONICOV est coordonné par le professeur Michel Cogné depuis l'EFS de Bretagne. Ce médecin et immunologiste rejoindra prochainement l'unité mixte de recherche MICMAC (Université de Rennes 1/ Inserm/Établissement français du sang) dirigée par Karin Tarte, professeure à l'Université de Rennes 1.

Le projet implique :

  • une équipe clinique, dirigée par Jean-Marc Tadié, professeur à l'Université de Rennes 1 et chef du service de réanimation médicale au CHU de Rennes, particulièrement impliqué en recherche sur les mécanismes immunologiques du sepsis ;
  • la plateforme translationnelle SITI de l'unité MICMAC  hébergée au CHU de Rennes, en situation de mettre en place les stratégies scientifiques adéquates ;
  • la plateforme PFBI de l'EFS Bretagne, sous la direction scientifique du professeur Michel Cogné, coordinateur de l'ensemble du projet.
    Les personnels de l'UMR MICMAC (à dr., photo nov. 2017) - © B. Eymann / MICMAC