À propos du Nobel de médecine 2019 : comprendre le gène vhl, lié à une maladie rare

À l’Institut de génétique et développement de Rennes, des scientifiques étudient le gène vhl (Von Hippel Lindau) depuis près de 10 ans. Cette thématique est au cœur du récent prix Nobel 2019 de physiologie et médecine.

Localisation du gène VHL 3, sur le bras court du chromosome 3 - Source : http://ghr.nlm.nih.gov/gene/VHL
  1. Une maladie rare et difficile à diagnostiquer
  2. Le mécanisme de la maladie liée au gène vhl
  3. À contre-emploi : le gène VHL produit aussi une protéine qui favorise les tumeurs, découverte à Rennes en 2015
  4. Un réseau pour connaître les 1500 mutations du gène
  5. Références

Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2019 a été attribué à William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza qui travaillent sur trois mécanismes d’adaptation de la cellule au manque d’oxygène.

"Ces mécanismes sont liés en partie au fonctionnement du gène vhl que nous étudions depuis 10 ans ici, à l'Institut de génétique et développement de Rennes. Nous ne pouvons que nous réjouir de l'attribution d'un prix Nobel sur cette thématique, car ce gène est loin d'être anodin" explique Yannick Arlot, directrice de recherche CNRS à l'IGDR.

Les lauréats du prix Nobel 2019 de physiologie ou médecine - De dr. à g. : William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza - © Nobel Media

Une maladie rare et difficile à diagnostiquer

La maladie de Von Hippel-Lindau est une maladie rare et héréditaire de prédisposition à des cancers. Elle concerne 1 personne sur 36 000 dans la population mondiale.
Elle est parfois difficile à diagnostiquer car les patients présentent des tumeurs bégnines ou malignes dans des tissus variés tels que la rétine, le système auditif, le système nerveux central et périphérique, les reins, etc.
Le gène vhl est un gène « suppresseur de tumeur » : il empêche leur formations.
C'est la mutation ou une invalidation de ce gène qui est à l’origine de l’apparition de la maladie, lorsque la protéine codée par ce gène ne peut plus assurer ses fonctions de suppresseur de tumeur dans la cellule.

Le mécanisme de la maladie liée au gène vhl

Au sein d’un complexe enzymatique appelé "E3 ligase", la protéine VHL contrôle la présence de la protéine HIF, dans les cellules.
En présence d’oxygène, VHL autorise un taux faible de cette protéine HIF dans les cellules.
En l'absence d’oxygène, la protéine HIF s’accumule dans les cellules ; il en est de même lorsque le gène vhl est muté ou absent.
Cette protéine HIF active alors des gènes impliqués dans l’angiogenèse (hyper vascularisation des tissus), la prolifération cellulaire et le métabolisme du glucose : autant de facteurs favorisant l'apparition de cancers.
 

Schéma du rôle de la protéine codée par le gène vhl - En haut, lorsque le gène vhl produit une protéine fonctionnelle, en condition « normale » d’oxygène, le gène joue son rôle de suppresseur de tumeur. Lorsque le gène vhl produit une protéine mutée ou en absence de protéine, il n’y a plus de contrôle correct du taux de HIF ; les cellules prolifèrent, la vascularisation devient très importante et le patient peut développer une tumeur. - © Y. Arlot et al.

« Le prix Nobel attribué aux trois chercheurs couvre 3 aspects mécanistiques dans la cellule : oxygène, HIF et VHL. Avec mes collègues, nous concentrons nos recherches sur l’étude du gène vhl sur la relation structure/ fonction de la protéine", poursuit Yannick Arlot.
 

Le groupe qui a étudié avec Y. Arlot le gène vhl à l'IGDR - © A. Vettoretti

À contre-emploi : le gène VHL produit aussi une protéine qui favorise les tumeurs, découverte à Rennes en 2015

Yannick Arlot et ses collègues de l'IGDR ont ainsi été les premiers à mettre en évidence l’existence d’une isoforme protéique codée par le gène vhl, et appelée « pVHL172 », afin de la distinguer de la forme précédente.
Suspectée d’exister il y a environ 20 ans, mais jamais observée, elle a été identifiée et caractérisée pour la première fois par les scientifiques rennais (voir références en fin d'article).

« Il semblerait que cette autre protéine, pourtant codée par le même gène VHL suppresseur de tumeur, soit au contraire plutôt favorable au développement des tumeurs ! Elle interviendrait donc dans une autre voie d’action. »

L'enjeu est ainsi de comprendre la balance entre les protéines (pVHL213 et pVHL172) codées par le même gène vhl.
Pourquoi y a-t-il parfois prévalence de la forme qui favorise les tumeurs (pVHL172) ? Quelle est l’origine de cette protéine ?
Ces questions constituent autant d'axes à développer et d'objectifs à poursuivre pour expliquer les fonctions de ces différentes isoformes de VHL.

Les recherches se font principalement à partir de cultures cellulaires et de levures ; une dernière étape, très encadrée, est l’étude sur la souris, pour étudier les mécanismes à l’échelle d’un organisme entier.

Un réseau pour connaître les 1500 mutations du gène

Il existe environ 1 500 mutations répertoriées du gène vhl dont certaines restent non caractérisées quant à leur implication dans la maladie.
En effet, selon la mutation, la maladie peut s’avérer bégnine ou maligne. Lorsque la mutation est biologiquement caractérisée, un suivi rapproché du patient est mis en place.
Yannick Arlot est membre du réseau TENGEN, réseau de cliniciens qui répertorie les patients à surveiller porteurs d’une mutation.

Références

The Von Hippel Lindau tumor suppressor gene: Uncovering the expression of the pVHL172
Chesnel F,  Hascoet P,  Gagne JP, Couturier A,  Jouan F, Poirier G, Le Goff C, Vigneau C, Danger Y, Verite F, Le Goff X & Arlot-Bonnemains Y.
British Journal of Cancer. 2015 ; Jul 14;113(2):336-44 | doi: 10.1038/bjc.2015.189

The pVHL172 isoform is not a tumor suppressor and up-regulates a subset of pro-tumorigenic genes including TGFB1 and MMP13
P Hascoet,  F Chesnel, F Jouan, C Le Goff, A Couturier, E Darrigrand, F Mahé, N Rioux-Leclercq,  X Le Gof, Y Arlot-Bonnemains
Oncotarget 2017 | doi: 10.18632/oncotarget.18376

[Article rédigé avec la contribution d'Alice Vettoretti - Plume & Sciences]