PIM2, enzyme nécessaire à la différenciation des lymphocytes B, cible prometteuse dans le myélome multiple

Des biologistes rennais, avec l’aide de collègues de Toulouse, Montpellier et Limoges, ont décrypté le rôle de la protéine kinase PIM2 dans la différenciation normale des lymphocytes B en plasmocytes et dans l'inhibition du déclenchement de leur mort (apoptose). Par extension, ces auteurs montrent que l’inhibition thérapeutique de PIM2 pourrait améliorer l'efficacité des traitements contre le myélome multiple. Publication en couverture de Blood (14 avril 2022).
Biopsie osseuse d’un myélome multiple marquée par immunofluorescence. PIM2, en vert, est intensément exprimée par les plasmocytes tumoraux en rouge. Image : M. Haas et al.

Contexte : la différenciation des lymphocytes B

Au cours de leur maturation, les lymphocytes B (cellules immunitaires présentes entre autres dans le sang) connaissent une série de modifications. S'ils sont placés au contact d'un antigène (dérivé d’un virus, d’une bactérie, de toxines...), certains finissent par se différencier en cellules mémoires et en plasmocytes, cellules dites effectrices capables de sécréter des anticorps dirigés contre les agresseurs de l'organisme.

Rôle de la protéine-kinase PIM2

En étudiant in vitro la différenciation de lymphocytes B humains provenant de sujets sains, des chercheurs rennais du laboratoire MOBIDIC (Université de Rennes 1/Inserm) ont mis en évidence un mécanisme impliquant la protéine kinase PIM2. Cette dernière intervient directement sur la transformation du lymphocyte B en cellule effectrice en favorisant la division cellulaire, étape précoce indispensable à la différenciation.

PIM2 agit également au niveau des mitochondries, ces petites structures présentes dans les cellules et considérées comme des "centrales énergétiques", bloquant le signal qui déclencherait la mort par apoptose ; cette mort cellulaire constitue le sort réservé au plus grand nombre de lymphocytes B, suite à une mauvaise préparation de la différenciation.

Myélome multiple et ciblage de PIM2

Dans le myélome multiple, un cancer de la moelle osseuse diagnostiqué chez 4 000 nouveaux patients par an en France, il existe une prolifération pathologique de plasmocytes défectueux qui échappent à la mort par apoptose et qui expriment très fortement PIM2 (marquée en vert sur l'image ci-dessus). La survie de ces cellules tumorales dépend de protéines anti-apoptotiques, au premier rang desquelles PIM2. Il semblerait d'ailleurs que plus l'expression de PIM2 est élevée dans les cellules tumorales, plus la maladie est cliniquement sévère.

Il devient alors intéressant de développer des médicaments capables de cibler PIM2, ce qui favoriserait l'apoptose des plasmocytes impliqués dans le myélome. En outre, les chercheurs ont pu montrer une synergie possible de cette approche avec l'action de médicaments existants, capables d'agir sur une autre protéine anti-apoptotique appelée MCL1.

L'ARN antisens pour le ciblage spécifique de PIM2

La difficulté actuelle reste de cibler spécifiquement PIM2. En effet, il existe d'autres kinases de cette famille, mais aussi plus généralement de très nombreuses kinases dans une cellule. C’est la difficulté à cibler ces kinases de manière spécifique qui explique l’importante toxicité de certaines molécules développées par l’industrie pharmaceutique ces dernières années.

C’est dans ce contexte que, dans cette publication, les auteurs explorent l'utilisation d'ARN dits "antisens", c'est-à-dire de molécules qui viennent s'accoler spécifiquement au code de fabrication de PIM2, empêchant sa lecture et donc la synthèse de la protéine kinase par les cellules tumorales.

Perspectives prometteuses : dépôt de brevet et exploration de la piste thérapeutique

Devant le caractère prometteur des résultats obtenus, les chercheurs ont déposé un brevet en association avec Inserm Transfert. Ils ont également obtenu un financement de l’Université de Rennes 1 qui va permettre l'étude d’un modèle souris pour évaluer l’efficacité in vivo de l’ARN antisens, et des collaborations ont été établies afin de valoriser au plus vite cette découverte.

Au sein de l'unité mixte de recherche MOBIDIC (Université de Rennes 1/Inserm), l'équipe B_DEVIL est ainsi totalement mobilisée pour poursuivre les explorations des kinases PIM dans la biologie et la différenciation normale et tumorale des lymphocytes B.

Référence et collaboration

Pivotal role of PIM2 kinase in plasmablast generation and plasma cell survival, opening new treatment options in myeloma [article en libre accès jusqu'au 3 juin 2022]
Marion Haas,Gersende Caron, Fabrice Chatonnet,Stephane Manenti, Elina Alaterre, Julie Devin, Celine Delaloy, Giulia Bertolin, Roselyne Viel, Amandine Pignarre, Francisco Llamas-Gutierrez, Anne Marchalot, Olivier Decaux, Karin Tarte, Laurent Delpy, Jerôme Moreaux, and Thierry Fest
Blood, 14 avril 2022 | VOLUME 139, NUMBER 15 : 2316-2337 | doi: https://doi.org/10.1182/blood.2021014011

À Toulouse, les collègues des auteurs rennais ont aidé à la compréhension de PIM2 dans la différenciation normale ; à Montpellier, ils ont mis à leur disposition des lignées cellulaires de myélome et des données pour des malades ; à Limoges, ils les ont aidés dans le design de l’ARN anti-sens.

C'est à Rennes qu'ont été menés l'ensemble des travaux, en premier lieu par Marion Haas, doctorante à l'Université de Rennes 1 et pharmacienne biologiste de formation initiale.

Établissements, unités de recherche et services impliqués :
- Université de Rennes 1, Etablissement Français du Sang de Bretagne, UMR_S1236, Rennes
- Laboratoire d'hematologie et immunologie, Pôle de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire, Rennes
- Universite de Toulouse, CNRS ERL 5294, INSERM U1037, Centre de Lutte Contre le Cancer, Toulouse
- Institut de Génétique Humaine, UMR 9002 CNRS-UM; Pôle de biologie, Centre Hospitalier Universitaire, Montpellier
- Universite de Toulouse, CNRS ERL 5294, INSERM U1037, Centre de Lutte Contre le Cancer, Toulouse
- Universite de Rennes, CNRS, Institut de Génétique & Développement de Rennes, UMR 6290, Rennes
- Plateforme H2P2, Rennes, France
- Laboratoire d’Anatomie Pathologique, Pôle de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire, Rennes
- Universite de Limoges, UMR CNRS 7276, INSERM U1262, Limoges
- Service d’hématologie clinique, Centre Hospitalier Universitaire, Rennes.