Inattendu : quand les contractions musculaires déterminent la forme d'un ver

De manière inattendue, des scientifiques rennais ont identifié une nouvelle voie de communication entre plusieurs tissus chez le nématode C. elegans. Celle-ci permet à l'embryon de ce ver de terre de contrôler l’axe d’élongation de tout son corps. Récit d'une recherche qui doit beaucoup au hasard, pour aboutir à une publication dans Current Biology (mars 2019).

Embryon de ver (nématode C. elegans) - Tendons et jonctions d'adhérence - Crédit : Gillard G. et al. / IGDR
  1. Quand un organisme s’allonge, comment fait-il pour coordonner les changements de forme de ses tissus et de ses organes ?
  2. L'inattendu : comment cette recherche s'est réellement déroulée...
  3. Comment font les cellules pour localiser de façon précise leurs composants moléculaires ?
  4. La morphogénèse s'invite dans le questionnement
  5. Un écheveau complexe
  6. Rebondissement
  7. Remise en question et nouvelles hypothèses
  8. Deux années d'expérimentations, une découverte (pas celle attendue)
  9. Conclusion
  10. Source et référence

Quand un organisme s’allonge, comment fait-il pour coordonner les changements de forme de ses tissus et de ses organes ?

Ce n'était pas leur intention initiale, mais, conduits par le hasard de la recherche, les scientifiques de l’Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR - Université de Rennes 1/CNRS) se sont penchés sur l’embryogenèse d’un ver, le nématode C. elegans.

Avec l'appui du réseau de plateformes technologiques Biogenouest, ils ont pu montrer que l’axe d’élongation de l’embryon est contrôlé par un processus complexe qui va des muscles à la peau de l’animal : un signal mécanique est émis par les contractions musculaires, transmis entre plusieurs cellules, et finalement traduit dans les cellules de la peau.

L'étude rennaise décrit donc une nouvelle voie de signalisation qui pourrait être conservée chez les mammifères.

L'inattendu : comment cette recherche s'est réellement déroulée...

En réalité, les chercheurs rennais de l'IGDR voulaient caractériser les routes empruntées par une molécule à l’intérieur des cellules de la peau d’un ver. Et c'est de façon tout à fait inattendue qu'ils ont découvert comment les contractions musculaires déterminent la forme de cet animal.

Cette intervention du hasard porte un nom en recherche : la sérendipité. C'est "la capacité de découvrir, d’inventer, de créer ou d’imaginer quelque chose de nouveau sans l’avoir cherché à l’occasion d’une observation surprenante qui a été expliquée correctement. " [Source].

Dans le texte qui suit, Grégoire Michaux, responsable de l'équipe de recherche de l'IGDR qui a réalisé la découverte, retrace ce cheminement inattendu.

Comment font les cellules pour localiser de façon précise leurs composants moléculaires ?

Pour beaucoup de protéines cela se fait en empruntant des routes bien définies, celles du trafic intracellulaire, qui permettent à la cellule de trier et transporter des milliers de facteurs d’une très grande variété. Parmi ces facteurs on trouve notamment la E-cadhérine, qui rejoint la membrane périphérique de la cellule ; protéine transmembranaire, elle forme des liens avec les E-cadhérines d’autres cellules pour assurer la cohésion d’ensemble d’un tissu lui-même composé de cellules.

En cherchant à savoir comment la E-cadhérine trouve le chemin de la membrane périphérique dans la peau du nématode C. elegans, les chercheurs rennais ont d’abord montré qu'une protéine activatrice dénommée AP-1 est requise pour localiser précisément la E-cadhérine.

La morphogénèse s'invite dans le questionnement

Voulant identifier de nouveaux gènes impliqués dans le même processus, ils ont ensuite découvert le gène Rab1 qui semblait avoir la même fonction.

À une différence près : s’il faisait la même chose que la protéine AP-1 dans les larves du ver en question, son rôle dans l’embryon de ce même nématode semblait différent ; en effet au lieu d’affecter la localisation de la E-cadhérine, sa perte empêchait l’embryon de s’allonger normalement !

C'est cette observation, très éloignée de la question de départ, qui a mené l'équipe de recherche vers une tout autre voie : celle de l’acquisition de la forme définitive d’un animal. Il s'agit d'un processus appelé morphogenèse, l'un des plus fascinants de la biologie du développement. Quel que soit l’organisme considéré (méduse, orchidée, mante religieuse, être humain ou ver), son développement cohérent ne peut réussir que si la morphogenèse de toutes ses parties est bien coordonnée.

Morphogenèse de l'embryon du nématode C. Elegans - Tendons et jonctions d'adhérence, au cours de l'élongation - © G. Gillard et al. / IGDR

 

Un écheveau complexe

En regardant les résultats et les hypothèses de l'équipe de recherche, présentées sur un tableau blanc en juin 2016, on constate la complexité de l’écheveau à dénouer.

Un écheveau complexe - © G. Michaux/IGDR

Le trafic intracellulaire ("Trafic" ; "PI") se mélange à de voies de signalisation classique ("Wnt/PCP"), à la polarité cellulaire ("Polarity"), l’adhérence entre les cellules via la E-cadhérine ("Adhesion"), les forces mécaniques ("Tension"), et la morphogenèse proprement dite où l’actine, un des composants du squelette cellulaire vers lequel chaque voie converge, joue un rôle clé.

Rebondissement

Ce que ne montre pas ce tableau, c’est que les différentes voies sont réparties dans trois tissus, un tissu musculaire et deux tissus distincts de la peau, ce que les chercheurs ne comprirent qu’un peu plus tard.

De fait, l’origine de la voie de contrôle de la morphogenèse était à rechercher dans les muscles, et non dans la peau de l’embryon.

En effet, des travaux d'une équipe strabourgeoise ont démontré en 2011 que, chez notre nématode C. elegans, les contractions des muscles contrôlent la formation de tendons qui traversent un deuxième tissu, l’épiderme dorso-ventral.
Cela permet de lier les muscles à la cuticule (l’exosquelette des nématodes).

Or, si on bloque les contractions musculaires ou la formation des tendons, on observe un arrêt du développement de l'embryon à la moitié de l’élongation... exactement comme le fait la perte de Rab1, ce gène auquel notre équipe rennaise s'intéressait !

Remise en question et nouvelles hypothèses

Il fallait dès lors :

  • supposer que dans ce contexte, Rab1 ne détermine pas la localisation de la E-cadhérine, mais la formation des tendons ;
  • comprendre que la polarité des cellules de la peau est contrôlée par les contractions musculaires relayées par les tendons ;
  • abandonner l’idée d’intégrer tous les résultats et oublier le rôle de certains acteurs qui n’est pas encore clairement identifié à ce jour : les PI qui sont des lipides, et la voie de signalisation Wnt/PCP par exemple.

Enfin d’autres expériences devenaient indispensables, comme de prouver que les contractions musculaires pouvaient contrôler l’organisation de l’actine à distance, et d’identifier les étapes de cette nouvelle voie de signalisation, dont l'originalité était d'être mécanique et non pas biochimique.

Deux années d'expérimentations, une découverte (pas celle attendue)

C’est ainsi que les deux années suivantes furent employées par l’équipe de recherche rennaise de l'IGDR pour proposer finalement une voie de signalisation simplifiée, en quatre étapes.

4 étapes - © G. Michaux et al. / IGDR
  1. Chez le ver (nématode) C. elegans, les contractions musculaires contribuent à la formation des tendons ;
  2. Ceux-ci permettent de relayer le signal mécanique, induit par les contractions des muscles, dans un premier tissu de la peau, l’épiderme dorso-ventral, où intervient le premier gène identifié, Rab1 ;
  3. Ce signal est transmis par les jonctions d’adhérence à l’épiderme latéral où il contrôle la localisation de certaines protéines de polarité (les protéines PAR) ;
  4. Celles-ci contrôlent enfin l’organisation de l’actine qui détermine l’axe d’élongation des cellules de la peau : supprimer les contractions musculaires, ou n’importe quel intermédiaire, conduit les cellules de la peau à s’allonger à 90° de leur direction normale (dans l’axe dorso-ventral au lieu de l’axe antéro-postérieur), ce qui entraîne un arrêt de l’élongation.

Conclusion

L'équipe de recherche de l'IGDR ne sait toujours pas comment, dans les larves du nématode C. elegans, le gène Rab1 contrôle la localisation de la E-cadhérine.

En revanche, elle a trouvé comment les contractions musculaires déterminent la forme d’un ver !

C'est Ghislain Gillard, aujourd’hui en postdoctorat au Laboratory for Molecular Biology de Cambridge, qui a réalisé l'essentiel de ce travail lorsqu'il effectuait sa thèse au sein de l'équipe.

Ghislain Gillard

 

Source et référence

Ce texte est la synthèse de deux présentations rédigées par Grégoire Michaux, directeur de recherche CNRS et responsable de l'équipe "Mécanismes moléculaires du maintien de la polarité épithéliale" à l'Institut de génétique et développement de Rennes (IGDR - Université de Rennes 1/CNRS).

Force Transmission between Three Tissues Controls Bipolar Planar Polarity Establishment and Morphogenesis
Ghislain Gillard, Ophelie Nicolle, Thibault Brugière, Sylvain Prigent, Mathieu Pinot, Grégoire Michaux
Current Biology, In Press, Corrected Proof, available online 28 March 2019 | doi:10.1016/j.cub.2019.02.059