Évaluer la toxicité des traitements expérimentés contre le COVID-19

Devant l'absence de traitement et de vaccin capables de prévenir ou de bloquer l'infection au SARS-CoV-2, des médicaments existants sont repositionnés pour traiter la maladie COVID-19 déclenchée par le virus. Celui-ci atteint des organes très divers. Ces atteintes peuvent moduler les effets secondaires des traitements et se conjuguent parfois au contexte d'une maladie chronique sous-jacente. Le projet COVID du réseau Prévitox, coordonné à Rennes par l'Institut NuMeCan, vise à mieux caractériser les effets nocifs de ces traitements sur des modèles cellulaires adaptés aux caractéristiques de la maladie.

Organoïde de foie - Crédit : NuMeCan
  1. Quatre premières stratégies thérapeutiques évaluées pour leur toxicité
  2. Modélisation in vitro au plus près de la réalité clinique
  3. Prévitox, un réseau dédié à l'évaluation de la toxicité des médicaments

Quatre premières stratégies thérapeutiques évaluées pour leur toxicité

[Article publié le 15 mai 2020]

Initié par l'Institut NuMeCan, le projet COVID du réseau Prévitox (Inserm/ANSM), teste la toxicité des traitements utilisés dans le cadre de l'essai thérapeutique Discovery coordonné par l'Inserm dans le cadre du consortium REACTing et s'étendra à d'autres candidats médicaments.

Ces quatre stratégies thérapeutiques sont aujourd'hui évaluées à l'hôpital sur des patients atteints de formes sévères de la maladie COVID-19 déclenchée par le coronavirus SARS-CoV-2.

Le Remdesivir (GS-5734)
Cet analogue de l'adénosine triphosphate a été proposé comme traitement de la maladie à virus Ebola. Il réduit le taux d'infection par le SARS-CoV-2 in vitro, sans toxicité apparente. Il existe d'ailleurs très peu de données sur la toxicité de cet antiviral, qui n'a pas été démontrée lors d'essais cliniques chez l'homme pour des doses données.

L'association lopinavir + ritonavir
Ces inhibiteurs de protéase sont utilisés en combinaison avec d'autres antirétroviraux pour traiter les infections au VIH (virus du sida). Ils pourraient également inhiber les protéases des coronavirus, dont le SARS-CoV-2. Des effets toxiques ont parfois été observés.

L'interféron bêta
Cette glycoprotéine agit sur la réponse immunitaire. Des études ont montré que la sévérité des infections par le SARS-CoV de 2003 était en partie modulée par la réplication virale et par la réponse immunitaire du patient. On a donc associé à un antiviral l'interféron-bêta qui stimule cette réponse. In vitro et dans les conditions expérimentales utilisées, aucune toxicité n'a été observé. Chez l'homme, l'interféron bêta peut avoir des effets toxiques sur le foie, les formes sévères restant rares.

L'hydroxychloroquine
Cette molécule est utilisée comme antipaludéen et peut également être proposée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux, de par son action anti-inflammatoire et antalgique. L'effet antiviral de l'hydroxycholoroquine a été démontré sur le SARS-CoV de 2003 et le MERS-CoV. In vitro, elle inhibe l'infection de cellules par le SARS-CoV-2, sans toxicité à de faibles concentrations.

Chez l'homme, les dernières études publiées à ce jour ne permettent pas de conclure à un effet bénéfique de l'hydroxycholoroquine pour des patients recevant de l'oxygène, ou affectés par des formes légères à modérées de COVID-19. Des effets secondaires sont par ailleurs observés.

Au vu du résumé ci-dessus, on comprend la nécessité d'évaluer précisément la toxicité de ces traitements pour les patients infectés par le SARS-CoV-2.

Modélisation in vitro au plus près de la réalité clinique

On sait que la maladie COVID-19 peut toucher une grande variété d'organes : poumons bien sûr, mais aussi foie, cœur, reins, intestin et système nerveux central... Il faut donc étudier les effets des traitements sur ces différents tissus cellulaires.

Par ailleurs, le COVID-19 présente trois caractéristiques-clés que les modèles de laboratoire du projet COVID-Prévitox intègrent pleinement :

  • les patients en surpoids et obèses sont surreprésentés pour les formes graves de la maladie, leur foie pouvant présenter par exemple une surcharge lipidique qui modifie le métabolisme et la toxicité des traitements ;
  • la défaillance des organes peut être corrélée à une surexpression de cytokines, responsable d'une inflammation aiguë ;
  • l'atteinte des poumons entraîne un déficit de l'oxygénation des organes, facteur de stress cellulaire en particulier au niveau du foie.

Les modèles mis en œuvre par le projet vont des cultures cellulaires en deux dimensions aux organoïdes (tridimensionnels). Ces modèles recevront des traitements sur une période de 12 jours, afin de correspondre au schéma thérapeutique de l'étude Discovery.
Enfin, une exploration pharmacogénétique permettra de déterminer si des caractéristiques particulières du génome de certains patients peuvent les exposer à des effets secondaires plus importants.

Le programme COVID-Prévitox a démarré début mai 2020 pour une durée de six mois.
 

Prévitox, un réseau dédié à l'évaluation de la toxicité des médicaments

Coordonné à Rennes par l'Institut NuMeCan, le réseau Prévitox de l'Inserm associe 4 infrastructures de recherche 32 laboratoires de l'Inserm, du CNRS et du CEA pour modéliser la toxicité de médicaments à partir de cultures cellulaires (2D, 3D, organoïdes, cellules souches pluripotentes induites iPSC) et de biomarqueurs.

Le réseau mobilise également les modèles in silico et travaille donc sans recours à l'expérimentation animale. Les résultats sont validés en étroite coopération avec les réseaux nationaux de pharmacovigilance et de pharmacogénétique. Le réseau Prévitox a pour seul donneur d'ordre l'Agence nationale de sécurité du médicament.

Actuellement en phase pilote de validation de molécules déjà connues, le réseau entrera en phase opérationnelle en 2022 pour évaluer la toxicité de molécules jamais testées auparavant.
 

Comprimés médicamenteux - © Pasi Mäenpää