Découverte d’un marqueur de susceptibilité au cancer gastrique

Des scientifiques rennais ont contribué à identifier un potentiel marqueur de susceptibilité au cancer gastrique (troisième cause de décès par cancer), au cours de l’infection par la bactérie pathogène Helicobacter pylori. Publication dans la revue Gut (10 décembre 2019)

Cellules épithéliales gastriques infectées par H. pylori. Noyaux colorés en bleu, USF1 en vert, p53 en rouge. © Lionel Costa
  1. Des analyses in vitro, in vivo et cliniques
  2. Référence

Le cancer gastrique fait régulièrement l’objet d’un mauvais pronostic car il est souvent diagnostiqué à un stade avancé et donc difficile à soigner. Obtenir un biomarqueur capable de dépister précocement ce cancer est essentiel pour réduire le nombre de décès.

Dans cette optique, les scientifiques de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l'Inserm, de l’Université de Rennes 1 (membres de l'IGDR), en collaboration avec l’IMSS à Mexico et  l’Université de Florence en Italie, ont analysé les mécanismes impliqués dans le développement du cancer gastrique au cours de l’infection par la bactérie pathogène Helicobacter pylori. Les chercheurs ont identifié ainsi un potentiel marqueur de susceptibilité.

Helicobacter pylori est une bactérie pathogène qui colonise l’estomac de près de la moitié de la population mondiale. L’infection à H. pylori est acquise pendant l’enfance et perdure pendant des décennies. Elle restera asymptomatique chez la plupart des individus, mais dans certains cas, l’infection évoluera vers un cancer gastrique. On considère aujourd’hui qu’H. pylori est responsable d’environ 90 % des cancers gastriques dans le monde, se traduisant par un nombre de décès estimé à environ 800 000 par an.

La séquence d’événements déclenchée par l’infection bactérienne qui entrainera in fine un cancer gastrique commence à être décryptée avec, au cœur du mécanisme, l’instabilité de l’ADN des cellules infectées. En effet, de précédentes études ont démontré que H. pylori provoque des cassures de l’ADN et perturbe son système de réparation de l’ADN en favorisant l’accumulation de mutations pouvant cibler p53, une protéine appelée « gardienne du génome ».

La protéine p53 est essentielle au bon fonctionnement de la cellule, car elle permet - en cas de dommages importants dans le génome - de stopper temporairement le cycle cellulaire, temps nécessaire pour réparer l’ADN. L’inactivation de p53 favorise donc l’instabilité du génome, et la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse. Il est important de comprendre la transformation cellulaire induite par H. pylori qui favorise le développement d’un cancer, afin de définir un marqueur de susceptibilité. Celui-ci permettrait une prise en charge précoce des patients, prévenant ainsi le développement d’un cancer gastrique.

Des analyses in vitro, in vivo et cliniques

Les études précédentes de l'équipe de Marie-Dominique Galibert, professeur à l'Université de Rennes 1 et membre de l’Institut de génétique et développement de Rennes (Université de Rennes 1 / CNRS) avaient mis en évidence qu’en réponse aux dommages de l’ADN, p53 était stabilisée grâce à son interaction avec le facteur de transcription USF1, permettant ainsi à p53 d’agir sur la réparation de l’ADN.

Or, les résultats in vitro obtenus dans le cadre de cette publication, sur des lignées cellulaires, montrent que H. pylori non seulement réduit les niveaux nucléaires de ce facteur USF1 mais aussi le délocalise, entraînant son accumulation à la périphérie des cellules, et empêchant ainsi la formation des complexes USF1/p53 au niveau du noyau cellulaire. Déstabilisée, la protéine p53 perd de sa capacité à agir, avec pour résultats, les accumulations de changements oncogéniques dans les cellules infectées, favorisant ainsi leur transformation en cellules cancéreuses. Ainsi, cette disparition d’USF1 dans le noyau est clé dans l’inhibition de l’activité de p53, ce qui favorise la carcinogénèse gastrique.

Ces résultats ont été confirmés par les études in vivo. Dans un modèle de souris déficient pour ce facteur USF1, les chercheurs ont montré que les lésions inflammatoires gastriques induites par l’infection par H. pylori étaient plus sévères. Ces résultats sont confortés également sur un plan clinique. En effet, de faibles niveaux d’USF1, associés à de faibles niveaux de p53, indiquent un plus mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer gastrique.

Ces données ouvrent une voie de réflexion pour améliorer la prise en charge des patients. En effet, les variations du niveau d’USF1 dans le tissu tumoral gastrique pourraient être un indicateur d’un mauvais pronostic dans le cas du cancer gastrique, permettant ainsi d’identifier des sous-groupes de patients ayant des risques plus élevés ou des formes de cancers plus sévères.

Référence

USF1 defect drives p53 degradation during Helicobacter pylori infection and accelerates gastric carcinogenesis

Lionel Costa, Sébastien Corre, Valérie Michel, Krysten Le Luel, Julien Fernandes, Jason Ziveri, Gregory Jouvion, Anne Danckaert, Nicolas Mouchet, David Da Silva Barreira, Javier Torres, Margarita Camorlinga, Mario Milco D'Elios, Laurence Fiette, Hilde De Reuse, Marie-Dominique Galibert, Eliette Touati

Gut Publication en ligne: 10 December 2019. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318640