Comment soigner la myopathie de Becker ? La piste génétique

Dominique Mias-Lucquin est doctorant à l'Université de Rennes 1 et conduit ses recherches à l'Institut de génétique et développement de Rennes (IGDR), dans l'équipe DYSIM du professeur Jean-François Hubert. Ses travaux de thèse en bio-informatique explorent la possibilité de soigner génétiquement une maladie fatale des muscles : la myopathie de Becker. Il en a fait le sujet d'un court-métrage d'animation co-réalisé avec Lisa Chedik, doctorante à l'Institut de recherche en santé, environnement, travail (IRSET). Le duo a remporté le 1er prix du jury et le prix du public lors du festival Sciences en cour[t]s 2017.

La dystrophine, version longue (en haut) et version raccourcie mais fonctionnelle (en bas) - Crédit : D. Mias-Lucquin/IGDR

Les explications de Dominique Mias-Lucquin

Qu'est-ce que la dystrophine ?

Des milliers de fois par jour, tout au long de notre vie, nos muscles se contractent et se décontractent. À chacune de ces contractions, des tensions mécaniques très importantes entrent en jeu. Si rien n’était mis en place, ces forces pourraient entraîner des déchirements du muscle, qui ne pourrait alors plus fonctionner correctement. Heureusement, des mécanismes existent pour empêcher cela, et c’est sur l’un de ces rouages que porte ma thèse… et notre film ! Ce rouage est une protéine qui s’appelle la dystrophine. Derrière ce nom barbare se cache une très grosse protéine, codée par le plus long des gènes de l'ADN humain.

Pour rappel : les gènes servent de notice de montage pour les protéines, un peu à la manière d'un meuble suédois. C’est en suivant à la lettre les instructions de ce plan de fabrication que la protéine va être fabriquée. Chacune d’entre elles assure une fonction : transport de l’oxygène (hémoglobine), contraction du muscle (actine, myosine), etc. La dystrophine, elle, sert de lien entre la membrane de la cellule musculaire et d’autres composants intra-cellulaires. Un peu comme un adhésif double face qui permettrait de consolider la membrane.

Ma thèse porte donc sur la dystrophine et sur ses interactions avec d’autres protéines qui organisent les cellules musculaires : l’actine et les microtubules. Ce sont ces interactions entre plusieurs protéines qui permettent de maintenir l’intégrité de la cellule du muscle.

Quand une mutation altère la fonctionnalité de la dystrophine

Sauf qu’évidemment… Il y a des fois où tout ne se passe pas exactement comme prévu. Une modification du gène, une “mutation” peut survenir. La dystrophine codée est alors affectée… Et tout est déréglé.

Parfois, la mutation empêche la lecture du plan de fabrication, et il n’y a pas de protéine produite. En conséquence, le muscle est très sensible aux tensions mécaniques. Cela se traduit par des défaillances musculaires, notamment cardiaques et respiratoires, et un décès précoce autour de 20 ans. C’est ce qu’on appelle la myopathie de Duchenne, celle dont on entend parler au Téléthon. Elle touche environ un homme sur 3 000.

Dans le film, on aborde une autre pathologie liée à la dystrophine, bien plus rare (1 homme sur 30 000) : la myopathie de Becker. Ici aussi, il y a une mutation dans le gène, mais elle n'empêche pas la lecture : une protéine est bien produite. Sauf qu’à cause de la mutation, le gène code pour une protéine raccourcie, dont il manque des morceaux.

Selon les parties manquantes, la protéine ne peut pas interagir avec tous ses partenaires, dont certains essentiels à sa fonction. Ces défaillances peuvent donner des cas très sévères, avec des conséquences similaires à la myopathie de Duchenne. D’autres malades peuvent aussi ne présenter aucun symptôme jusque tard dans leur vie. Tout dépend des parties qui manquent. Il n’y a pas de corrélation directe entre la taille du morceau manquant et la gravité de la maladie : une grande délétion peut être moins grave qu’une petite.

 

Vue simplifiée de la dystrophine utilisée pour le court-métrage "En État de thèse" - © D. Mias-Lucquin et L. Chedik

Comment réparer le gène de la dystrophine ?

D’un point de vue thérapeutique, la grande taille du gène (et de la protéine) pose problème et empêche d'imaginer des stratégies qui voudraient "simplement" remplacer le gène défaillant par un gène normal entier.

Une des stratégies actuelles consiste donc à essayer de fabriquer une dystrophine raccourcie mais fonctionnelle. Ainsi, on peut envisager de pouvoir remplacer le gène défaillant ou injecter une “mini-dystrophine” aux patients. Cela pourrait être une façon de transformer une myopathie de Duchenne ou de Becker grave en quelque chose de plus vivable, littéralement.

C’est dans ce cadre que j’effectue ma thèse en bio-informatique : elle consiste à étudier certaines parties de la dystrophine, et leurs interactions avec d’autres protéines essentielles pour sa bonne fonction. En comprenant comment la protéine fonctionne normalement, on pourra comprendre pourquoi telle ou telle mutation a des conséquences plus ou moins sévères.

La démarche est exactement celle présentée dans le film : on doit d’abord déterminer la forme, ou conformation, de la protéine. À partir de là, on peut chercher où et comment les partenaires interagissent entre eux. La dernière partie consiste à comprendre pourquoi les formes raccourcies sont plus ou moins fonctionnelles, et analyser comment couper correctement pour créer des formes courtes mais fonctionnelles.