Une nouvelle cible pour les traitements anticancéreux ?

Des chercheurs de l’IGDR ont mis en évidence, sur des cellules d’insecte, un nouveau mécanisme de résistance de cellules tumorales porteuses d’un gène « Aurora A » muté : celles-ci continuent à proliférer, même privées d’un système essentiel de contrôle de la division cellulaire. Ces résultats, obtenus en collaboration avec l'Institut Jacques Monod (université Denis Diderot-Paris 7) sont publiés dans Nature Communications.

Neuroblastes en cours de division : microtubules (faisceau mitotique) en vert, chromosomes en bleu. Crédit : Régis Giet
  1. Le checkpoint, système essentiel de contrôle de la division cellulaire
  2. Intérêt thérapeutique
  3. L'étude menée à l'Institut de génétique de Rennes
  4. La découverte
  5. Perspectives
  6. Référence et financements

Au cours de sa vie, une cellule peut se diviser à plusieurs reprises, en un processus appelé mitose. Cette division aboutit à un dédoublement, puisqu’au terme de ce processus, une cellule-mère donne deux cellules-filles identiques.

Une mitose réussie implique la transmission du patrimoine génétique de la cellule-mère à ses deux filles, une opération délicate impliquant la répartition précise d’une séquence de 3 milliards de « lettres », répartie dans 46 chromosomes chez l’homme.

Le checkpoint, système essentiel de contrôle de la division cellulaire

Lorsque la mitose commence, ces 46 chromosomes sont séparés en deux jeux égaux au sein de la cellule-mère. Cette ségrégation égale des chromosomes est réalisée par un système de microtubules, qui vient arrimer chacun d’eux et l’entraîner vers l’un des deux pôles de la cellule-mère, juste avant qu’elle ne se divise. Chacun des deux jeux constituera bientôt le patrimoine génétique de chacune des deux cellules-filles issues de la mitose.

La structure de microtubules qui permet cette ségrégation égale est appelée fuseau mitotique. Il existe un système de surveillance capable de détecter les défauts d’arrimage des chromosomes aux microtubules : le checkpoint d’assemblage du fuseau mitotique.

Si l’on inhibe ce checkpoint – on le met hors service –, les erreurs de ségrégation finissent par créer deux jeux de chromosomes tellement inégaux que les cellules-filles ne peuvent pas y survivre : l’une reçoit trop de chromosomes, l’autre pas assez.

Intérêt thérapeutique

Le checkpoint constitue une piste très intéressante de lutte contre le cancer, cette maladie causée par des cellules qui se dédoublent sans limite et sans contrôle, jusqu’à causer des tumeurs conduisant souvent à la mort. Si l’on parvient à inhiber spécifiquement le checkpoint des cellules cancéreuses dans l’organisme humain, on pourrait donc ralentir ou stopper net leur prolifération et du même coup le développement de la tumeur.

Le checkpoint fonctionne, entre autres, en inhibant la dégradation de la cycline B (destruction au sein de la cellule), qui est essentielle à la ségrégation des chromosomes. Le checkpoint bloque cette dégradation jusqu’à l’arrimage parfait des jeux de chromosomes. Ensuite, une fois le checkpoint satisfait, la cycline B est dégradée et la ségrégation des chromosomes s’accomplit.

L'étude menée à l'Institut de génétique de Rennes

À l’université de Rennes 1, une équipe de l’IGDR placée sous la direction de Régis Giet (DR CNRS) explore in vivo le fonctionnement de cellules particulières de drosophiles (une mouche souvent utilisée comme modèle dans les études de génétique et pour élucider des mécanismes de la division cellulaire). Ces cellules sont des neuroblastes, des cellules souches impliquées dans la constitution du système nerveux de la drosophile. Certains neuroblastes mutants possèdent des propriétés tumorales, c’est à dire qu’ils se dédoublent de manière incontrôlée.

En supprimant génétiquement le checkpoint de ces cellules, les chercheurs de l’IGDR ont constaté que les erreurs de ségrégation des chromosomes qui en résultent empêchent la survie des cellules-filles, et bloquent donc l’extension de la tumeur.

La découverte

Mais la surprise est venue de neuroblastes particuliers dont les chercheurs ont utilisé un mutant du gène « Aurora A », impliqué dans la mitose. Ces neuroblastes résistent : la suppression du checkpoint, fatale pour toutes les autres cellules, n’induit pas de ségrégation anormale des chromosomes et n’empêche pas la prolifération des neuroblastes porteurs de ce gène muté.

L’équipe de l’IGDR a montré que la mutation aurora A ralentit la dégradation de la cycline B, ce qui laisse plus de temps à la cellule tumorale pour séparer correctement ses deux jeux de chromosomes et donner naissance à deux cellules-filles viables.

Perspectives

Ces résultats, récemment publiés dans Nature Communications, ont été obtenus sur des cellules souches d’insectes. Sont-ils également applicables à nos cellules humaines, plus complexes ? Si c’est le cas, cela impliquerait que les mutations favorisant la stabilisation de la cycline B favoriseraient la prolifération et la résistance de tumeurs à certains agents anti-cancéreux.

Ces résultats, s’ils étaient confirmés chez l’homme, pourraient contribuer à réviser des types particuliers de traitements actuellement utilisés chez certains patients. Des études complémentaires seront nécessaires pour vérifier cette hypothèse.

Référence et financements

Spindle assembly checkpoint inactivation fails to suppress neuroblast tumour formation in aurA mutant Drosophila
Renaud Caous, Aude Pascal, Pierre Romé, Laurent Richard-Parpaillon, Roger Karess & Régis Giet

Nature Communications 6, Article number: 8879
doi:10.1038/ncomms9879

Cette étude a été financée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, l’Association de la Recherche contre le Cancer, l'unité mixte de service Biosit et l'université de Rennes 1.