Etudier l’origine de la leucémie en observant l’assemblage des ribosomes

Emmanuel Giudice, enseignant chercheur à l’IGDR (Institut de génétique et de développement de Rennes) a participé, avec les groupes d’Alan Warren (Université de Cambridge, Royaume-Uni), de Rob Kay (Laboratoire de biologie moléculaire, MRC, Cambridge, Royaume Uni) et des chercheurs du Wellcome Trust Sanger Institut (Cambridge, Royaume-Uni) à une étude qui révèle comment l’altération des dernières étapes de la maturation des ribosomes peut être à l’origine de certaines leucémies. Cette étude a fait l’objet d’une publication dans Nature Structural et Molecular Biology*.

Etapes de la maturation de la grande sous-unité ribosomale

Ribosomes ?

Les ribosomes sont des machines moléculaires qui servent à construire, à partir du code génétique, les protéines (des molécules à la base du fonctionnement de toutes nos cellules).
L’assemblage des ribosomes est un processus complexe qui nécessite l’action de plus de 300 facteurs dont les fonctions sont encore largement méconnues. La moindre perturbation de ce processus peut entraîner des conséquences désastreuses pour l’organisme. Ainsi des perturbations du processus d’assemblage des ribosomes sont impliquées dans plusieurs maladies génétiques rares comme le syndrome de Shwachman-Diamond, et sont observé dans un grand nombre de cancers, notamment certaines leucémies.

Les ribosomes sont formés de deux sous-unités de tailles différentes. La petite sous-unité est appelée 40S et la grande 60S. Une étape clé de l’assemblage des ribosomes est la réunion de ces deux sous-unités.
Chaque sous-unité étant construite séparément, il est essentiel de s’assurer qu’elles soient convenablement construites avant de les réunir. Pour cela, une protéine appelée eIF6, se fixe à la surface de la grande sous-unité en cours de construction et empêche la fixation de la petite sous-unité. La protéine eIF6 est libérée par l’action conjointe des deux autres protéines, EFL1 et SBDS (cette dernière étant connue pour être mutée dans le syndrome de Shwachman-Diamond).

La protéine eIF6 est libérée par l’action conjointe des deux autres protéines, EFL1 et SBDS

Modélisation moléculaire

Dans cette étude les chercheurs ont utilisé les dernières techniques de la cryo-microscopie électronique et de la modélisation moléculaire pour visualiser directement, alors même que ces structures ne mesurent que quelques milliardièmes de mètre, trois des dernières étapes de la maturation des grandes sous-unités ribosomales.

Ces résultats expliquent comment :

  1. la protéine SBDS protège la grande sous-unité ribosomale en cours d’assemblage ;
  2. la protéine eIF6 est éjectée une fois la grande sous-unité mature ;
  3. certaines mutations de la protéine SBDS ou de la grande sous-unité conduisent à la formation de tumeurs.

 

Détails du modèle atomique représentant comment eIF6 et SBDS interagissent avec la grande sous-unité ribosomale

* Référence de l’article : Weis F, Giudice E, Churcher M, Jin L, Hilcenko C, Wong CC, Traynor D, Kay RR, Warren AJ. Mechanism of eIF6 release from the nascent 60S ribosomal subunit. Nat. Struct. Mol. Biol. (2015) Oct 19.