Quand les spermatocytes d'Homo sapiens se rebellent contre Néanderthal

Si vos ancêtres venaient d'Europe ou d'Asie, vous êtes très probablement un descendant hybride d'Homo sapiens et de l'Homme de Néanderthal. Environ 3% de votre ADN est un héritage direct de l'hybridation avec ce dernier. Et pourtant certains gènes, qui ne s'expriment pratiquement que dans le testicule, ne montrent plus de traces de cette hybridation. Les chercheurs de l'Irset pensent avoir démontré que la sélection naturelle a ainsi préservé les spermatocytes, cellules-clé de la reproduction où se déroule la méïose. Publication dans la revue "Molecular biology and Evolution"

Tubes séminifères - testicule humain - Image : IRSET/F. Chalmel
  1. Spécialiste du testicule
  2. Rencontre avec des génomes préhistoriques
  3. Une fonction préservée pour la survie de l'espèce
  4. Sa méthode : la génomique intégrative
  5. ... et toxicologie
  6. Références scientifiques

Spécialiste du testicule

Frédéric Chalmel, chercheur de l'Inserm à l'IRSET, est un spécialiste du testicule : son objectif est de mieux comprendre le fonctionnement de la spermatogénèse, processus complexe qui implique des types cellulaires distincts dans le testicule. Par exemple, avant de donner des spermatozoïdes, les cellules germinales passent par différents stades bien définis (spermatogonies, spermatocytes, spermatides). Et ces lignées germinales ne constituent qu'une partie de ces types cellulaires.

Le défi est d'isoler la manière dont les gènes de notre ADN s'expriment pour chacun des types cellulaires présents dans le testicule. Il s'agit d'une véritable exploration de notre génome, dans l'espoir de découvrir de nouveaux gènes, de comprendre quel rôle jouent les ARN dits "non codants" dans les fonctions testiculaires, etc.

Rencontre avec des génomes préhistoriques

Depuis 2010, l'étude des ADN dits anciens livre des résultats passionnants. Ainsi, les publications de David Reich ont révélé l'existence de ces fameux 2 à 3% néanderthaliens qui subsistent dans le génome des Eurasiens actuels. En effet, Homo sapiens (venu d'Afrique de l'Ouest) et Néanderthal ont coexisté en Eurasie durant des millénaires, entre -60 000 et -40 000 ans, et nous avons maintenant la preuve que les échanges entre ces populations sont allés jusqu'à donner une descendance commune.

Pourtant, Homo sapiens et Néanderthal ne sont pas censés appartenir à la même espèce et auraient théoriquement dû donner des descendants infertiles (voir l'exemple des mulets, stériles car issus d'un croisement entre deux espèces distinctes, l'âne et le cheval). Mais il existe des cas où les définitions classiques de la biologie sont bousculées par la réalité du terrain. L'hybridation Homo sapiens/Néanderthal en est un exemple frappant, mais il n'est pas le seul. On peut citer également le "Coywolf", hybride entre le loup rouge et le coyote qui prospère aujourd'hui par centaines de milliers en Amérique du Nord.

Cette hybridation nous a donné des avantages adaptatifs : une peau plus claire en réponse à un ensoleillement moindre, facilitant la lutte contre la carence en vitamine D. Sur l'autre plateau de la balance, Néanderthal nous a transmis des vulnérabilités à certaines pathologies immunitaires (maladie de Crohn par exemple). Mais dans l'ensemble, à l'aune de la sélection naturelle, les bénéfices l'ont emporté sur les inconvénients, sans quoi toute trace du génome de Néanderthal aurait été éliminée de notre ADN.

À y regarder de plus près, des études ont cependant montré que certaines régions très particulières du génome eurasien intègrent beaucoup moins de variants néanderthaliens.
Or la majorité des gènes concernés est en rapport avec l'activité testiculaire, et comme on l'a vu, il est difficile de caractériser l'expression des gènes dans le testicule pour un seul type cellulaire particulier.

C'est pourtant ce que pense avoir réussi Frédéric Chalmel : pour lui, c'est précisément dans les spermatocytes que les variants néanderthaliens ont été le plus complètement éliminés. Pourquoi ? Parce qu'à c'est à cette étape de la spermatogénèse que se déroule la mérun processus complexe où la moindre erreur peut entraîner des conséquences catastrophique : la méïose et son brassage génétique de haute précision.

"On peut raisonnablement penser que

 

Une fonction préservée pour la survie de l'espèce

À y regarder de plus près, des études ont cependant montré que certaines régions, très particulières, du génome eurasien possèdent une fréquence de variants néanderthaliens anormalement faible par rapport au reste du génome.



Or la majorité des gènes concernés est en rapport avec l'activité testiculaire, et comme on l'a vu, il est difficile de caractériser l'expression des gènes dans le testicule pour un seul type cellulaire particulier.

C'est pourtant ce que pense avoir réussi Frédéric Chalmel en collaboration avec Bernard Jégou, directeur de l'Irset : pour les chercheurs, c'est précisément dans les spermatocytes que les variants néanderthaliens semblent avoir été le plus systématiquement éliminés par la sélection naturelle. Pourquoi ? Parce que c'est précisément à cette étape de la spermatogénèse que se déroule la méïose et son brassage génétique complexe : un processus où la moindre erreur peut entraîner des conséquences catastrophiques, transmissibles à la descendance.

"On peut raisonnablement penser que les variants néanderthaliens venaient perturber la méïose et dégrader la fertilité des premiers hybrides", explique Frédéric Chalmel. "Nous avons adressé nos résultats pour publication à une revue à comité de lecture, nous en attendons l'évaluation".

Sa méthode : la génomique intégrative

Frédéric Chalmel est à la fois biochimiste et bio-informaticien. Il travaille à recueillir des données de séquençage ARN obtenues par très haut débit et à les intégrer dans des bases de données qui démultiplient les enseignements que l'on peut en tirer. Il ne se contente pas des données obtenues dans son laboratoire, mais cherche à créer un dépôt très efficacement structuré accessible aux chercheurs du monde entier.

Cette base est appelée à devenir un outil majeur de recherche en santé publique. Par exemple, les équipes de l'Irset travaillent sur les "signatures toxicogénomiques" des polluants rencontrés dans notre environnement. En d'autres termes, les scientifiques de l'Irset identifient les gènes dont l'expression est perturbée dans nos cellules par une molécule donnée. La connaissance fine du fonctionnement de notre organisme (en particulier ce qui touche la reproduction et le système hormonal) permet aux chercheurs de comparer ce qui se passe à l'état normal, et lorsque notre organisme est perturbé par des polluants provenant de notre environnement. A ce jour, on connaît les signatures toxicogénomiques de plus de 500 composés chimiques. En les intégrant à la base de données développée par Frédéric Chalmel, il deviendrait possible de prédire l'effet possible de nouvelles substances.

... et toxicologie

Sur le volet toxicologique, Frédéric Chalmel travaille avec ses collègues de l'Irset sur les "signatures toxicogénomiques" des polluants rencontrés dans notre environnement. L'objectif est d'identifier les gènes dont l'expression est perturbée dans nos cellules par une molécule donnée. La connaissance fine du fonctionnement de notre organisme (en particulier ce qui touche la reproduction et le système hormonal) permet aux chercheurs de l'Irset de mettre en lumière les perturbations induites dans notre organisme par les polluants présents dans notre environnement.

En menant ses travaux de génomique intégrative, Frédéric Chalmel ne se contente pas de travailler les données obtenues dans son laboratoire : son objectif est de créer un dépôt très efficacement structuré accessible aux chercheurs spécialistes des sciences environnementales (toxicologues, épidémiologistes...) dans le monde entier. Les résultats scientifiques seraient alors pérennisés et accessibles grâce à des formulaires précis utilisant des vocabulaires contrôlés. La consultation de cet espace permettra de poser par exemple la question suivante : "Quelles sont les molécules (polluants) qui inhibent la production de testostérone, chez le rat et chez l'homme ?"

La base de toxicogénomique qu'il développe est appelée à devenir un outil majeur de recherche en santé publique, comme en témoignent les financeurs du projet (Fondation pour la recherche médicale, ANSES, FEDER).
À ce jour, on connaît en effet les signatures toxicogénomiques de plus de 500 composés chimiques. Une fois intégrées à la base de données développée par Frédéric Chalmel, elles pourront aider à prédire les effets possibles de nouvelles substances.

Références scientifiques

Article présentant ces recherches
Meiotic genes are enriched in regions of reduced archaic ancestry
Jégou B., Sankararaman S., Rolland AD., Reich D., Chalmel F.
Mol Biol Evol. 2017 Apr 21. doi: 10.1093/molbev/msx141. [Epub ahead of print]

Articles originaux scientifiques (en anglais) dont les résultats sont cités dans ce texte