Quand le lymphocyte B devient plasmablaste : transformation à haut risque

Les chercheurs de l'unité MIcroenvironnement et CAncer (UMR Inserm U917) s'intéressent aux lymphomes (cancer des ganglions), notamment ceux qui sont déclenchés par la maturation anormale de lymphocytes B. Un grand nombre de ces cancers apparaît aux derniers stades de cette maturation, lorsque le lymphocyte B se transforme en plasmablaste avant de terminer en plasmocyte, cellule capable de sécréter les anticorps impliqués dans notre réponse immunitaire humorale. Cette ultime division vient d'être décrite avec une grande finesse dans la revue Cell Reports par des chercheurs rennais de l'unité MICA et de l'IGDR (Institut de génétique et de développement de Rennes), en collaboration avec des collègues espagnols.

Un lymphocyte B et deux plasmocytes
  1. Sur la piste des lymphomes
  2. Prouesses observationnelles
  3. Arrêt sur image : la phase S du cycle cellulaire à la loupe de l'épigénétique
  4. Perspectives

Sur la piste des lymphomes

Avant de donner naissance à une cellule sécrétrice d’anticorps, les lymphocytes B connaissent différentes étapes de maturation. Ces étapes répondent à une organisation spatio-temporelle partiellement comprise qui intègre des signaux externes à la cellule et pousse les lymphocytes B à se diviser. Finalement, c’est au cours d’une ultime division que le lymphocyte B se transforme en plasmablaste, un précurseur des plasmocytes de la moelle osseuse sécréteurs d’anticorps.
Il est fortement probable que la survenue d’incidents au cours de cette étape finale conduisent à l’émergence d’une pathologie clonale cancéreuse type lymphome.

Sur la piste des lymphomes

Prouesses observationnelles

Pour étudier le phénomène, le groupe du Pr. Thierry Fest a mis au point une technique de différenciation in vitro de lymphocytes B normaux humains. (Thierry Fest est professeur d'hématologie à l'université de Rennes 1 et chef du service d'hématologie biologique au CHU de Rennes.) Les cellules étudiées proviennent de donneurs de sang recueillis par l'EFS à Rennes, après autorisation. Il faut savoir que la très grande majorité des lymphocytes B que nous produisons meurent tout à fait naturellement. Un très faible pourcentage, variable selon la sollicitation immunitaire, se différencie puis se transforme en plasmocytes, capables de produire des anticorps.

Pour observer ce moment précis où se produit la transformation cellulaire, l'équipe emmenée par Thierry Fest a dû réaliser une succession de prouesses, rendues possibles grâce aux plateformes mises à disposition des chercheurs dans le cadre de Biosit. D'abord, il a fallu mettre au point un cocktail d'activation qui stimule la différenciation des lymphocytes B observés. Puis élaborer une méthode de discrimination qui permette de repérer la faible proportion de cellules en cours de différenciation. Enfin, réussir à isoler parmi ces dernières les lymphocytes au moment précis où ils atteignent la phase S du cycle cellulaire fondateur de la transformation de lymphocyte B en plasmablaste.

Arrêt sur image : la phase S du cycle cellulaire à la loupe de l'épigénétique

La phase S du cycle fondateur de la transformation cellulaire s’accompagne d’une reconfiguration complète de la cellule, jusque-là incapable de produire le moindre anticorps. Et la clé de cette transformation réside dans une modification d'ordre épigénétique, c'est à dire que les gènes du lymphocyte vont soudain s'exprimer de manière très différente. Les chercheurs ont en particulier détecté des marques d'hydroxyméthylation sur l’ADN de certains gènes du lymphocyte B suite à une oxydation de sites spécifiques. Celle-ci déclenche l'expression des gènes jusqu'ici inhibés. Cette expression conduit à l’étape finale de la différenciation et pousse à la métamorphose du lymphocyte B en plasmablaste.

Cette reconfiguration bouleverse le fonctionnement de la cellule en un processus que les chercheurs pensent particulièrement vulnérable à la perturbation, d'où le nombre comparativement élevé de lymphomes qui peuvent se déclencher à ce stade.

Perspectives

Cette étude, publiée le 22 octobre 2015 dans Cell Reports, est donc fondamentale dans la compréhension de ce processus physiologique qui pilote notre réponse immunitaire normale dans sa production de cellules sécrétrices d’anticorps. La prochaine étape est de comprendre comment et à quel niveau d’intégration précisément la cellule est prête à enclencher cette ultime étape de différenciation. La compréhension de ces processus est importante car permettra l’identification aussi de zone de fragilité/instabilité à l'origine de certains lymphomes. Ce travail vient prolonger d'importants travaux réalisés dans le cadre du consortium européen Blueprint qui ont étudié l'ensemble des stades de différenciation du lymphocyte B sous l'angle épigénétique et auxquels a contribué l'Unité MICA (UMR Inserm U917).