Soigner le lupus ET bloquer les métastases des cancers du sein triple négatifs

Un même processus serait à l'origine de l'inflammation destructrice à l'œuvre dans le lupus, et de la migration des métastases dans le cancer du sein dit "triple négatif". Plusieurs molécules capables de bloquer cette interaction ont été identifiées au stade fondamental par l'équipe OSS (Inserm/UR1/CRLCC Eugène Marquis). Elles ont permis de soigner des souris lupiques. Une start-up est fondée pour accompagner ces découvertes vers le développement de nouveaux médicaments. Publication dans la revue Immunity.

Patrick Legembre, directeur de l'équipe OSS - Crédit : UR1/Dircom/JLB
  1. Dr Jekyll (CD95L) et Mr. Hyde (cl-CD95L)
  2. Un espoir pour le traitement du lupus…
  3. … et du cancer du sein « triple négatif »
  4. Transposition
  5. Du laboratoire au lit du patient
  6. Référence

Dr Jekyll (CD95L) et Mr. Hyde (cl-CD95L)

Le Fas ligand ou CD95L, identifié au début des années 90, est une arme de destruction cellulaire massive. Cette molécule est présente à la surface des cellules tueuses (lymphocytes T et cellules NK, "natural killers"). Pour détruire leur cible, les lymphocytes T et les cellules NK viennent toucher la cellule infectée ou cancéreuse, plaçant leur Fas ligand membranaire (CD95L) à son contact. En se fixant sur les récepteurs de la cible, le CD95L enclenche un processus appelé "apoptose" qui aboutit à la mort de la cellule anormale.

Mais, dans les années 2000, on a découvert qu'il arrivait que le Fas ligand soit coupé (ou clivé) par un certain type d'enzyme (métalloprotéases). Dans ce cas, il devient soluble (cl-CD95L) et ne peut plus déclencher la mort des cellules cibles.

En revanche, libéré dans la circulation sanguine, il peut jouer un rôle important dans deux pathologies particulièrement agressives : le lupus érythémateux disséminé, et le cancer du sein dit "triple négatif". C'est ce que vient de démontrer, sous la direction de Patrick Legembre, l'équipe OSS (Inserm/UR1/CRLCC Eugène Marquis).

En effet, les chercheurs rennais ont découvert que dans les deux maladies, lorsque le cl-CD95L se lie à son récepteur, ce dernier recrute une autre protéine, la PLC-gamma1 (PLCg1). Deux phénomènes graves sont alors favorisés : l'inflammation conduisant à la destruction des organes dans le lupus, et l'apparition de métastases dans le cancer du sein triple négatif.

La découverte est publiée dans la revue Immunity, avec en premier auteur Amanda Poissonnier qui prépare sa thèse au sein de l'équipe.

Un espoir pour le traitement du lupus…

Le rôle de notre système immunitaire est d'attaquer tout élément étranger qui parvient à franchir les limites de notre organisme. Les virus et bactéries infectieuses venant de l'extérieur sont ainsi détruites, mais il en est de même pour nos propres cellules dès lors qu'elles deviennent cancéreuses. Parmi nos défenses naturelles, on trouve les lymphocytes T et les cellules NK armés de la molécule CD95L.

Lorsqu'il fonctionne bien, le système immunitaire d'un individu reconnaît les cellules de son propre corps comme faisant partie de son organisme et les épargne. Mais, dans le cas des maladies dites auto-immunes, cette "tolérance du soi" est rompue, et le corps s'attaque lui-même. Le lupus est l'une de ces pathologies auto-immunes, qui touche à 90% les femmes. C'est la plus fréquente des affections dites rares, puisqu'elle touche entre 10 et 20 personnes sur 100 000. Selon les cas, le lupus peut dégrader des organes tels que la peau, le rein, le cerveau ou le poumon.

Patrick Legembre, directeur de recherche à l'Inserm, explique : "Nous avons montré que dans le lupus érythémateux disséminé, l'interaction de cl-CD95L avec son récepteur permet le recrutement de la PLCg1 qui enclenche la multiplication des lymphocytes Th17 au sein de certains organes. Or les Th17 jouent un rôle crucial dans le processus inflammatoire intense qui caractérise le lupus, pouvant aboutir à la destruction complète d'un organe tel que le rein. Nous sommes parvenus à identifier une molécule capable de bloquer cette interaction. En l'injectant à des souris atteintes de lupus, nous avons pu stopper l'inflammation et guérir la maladie."

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Résumé graphique du processus complet découvert par l'équipe OSS (lupus) - © P. Legembre et al.

… et du cancer du sein « triple négatif »

Cette découverte peut avoir des conséquences importantes sur la thérapie du cancer du sein dit "triple négatif", très agressif, associé à un taux de rechute et de dissémination métastatique important. Les cancers du sein touchent une femme sur 8. La variante dite "triple négatif" représente 10 à 20% des 50 000 nouveaux cas recensés en France chaque année.

Une étude précédente, menée par Patrick Legembre d'OSS avait déjà montré que le dosage du Fas ligand clivé (cl-CD95L) dans le sérum des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif pouvait permettre d'anticiper l'apparition de métastases. Une concentration importante de cl-CD95L est en effet associée à un risque accru de rechute et de dissémination.

Cette fois, les chercheurs rennais ont montré qu’en présence de cl-CD95L, CD95 interagit avec la PLCg1 et favorise la migration des cellules cancéreuses à travers l'organisme, et donc la formation de métastases.

Sur cette image obtenue au microscope (cellules en bleu), les sites où cl-CD95L se trouve très proche de PLCg1 (distance < 16 nanomètres) sont indiqués en rouge. - © A. Poissonnier, P. Legembre et al.

Sur cette image obtenue au microscope (cellules en bleu), les sites où cl-CD95L se trouve très proche de PLCg1 (distance < 16 nanomètres) sont indiqués en rouge. Crédit : A. Poissonnier, P. Legembre et al.

Transposition

« Nous travaillons au sein d'un établissement de lutte contre le cancer et nous sommes soutenus par la Ligue contre le cancer. Si nous avons étudié le lupus en premier lieu, c'est parce que l'expérimentation était plus simple pour cette pathologie. Maintenant que nous avons pu bloquer l'interaction de CD95 avec la PLCg1 chez des souris lupiques, notre objectif est de réussir les manipulations pour le cancer du sein triple négatif, qui est beaucoup moins facile à modéliser », tempère Patrick Legembre.

Du laboratoire au lit du patient

À ce stade fondamental, la découverte réalisée au laboratoire ne peut donner lieu à une production de médicament. Il faut en effet trouver, dans un premier temps, le moyen de construire une molécule semi-artificielle dérivée de la molécule naturelle capable de bloquer l'interaction du CD95 et de PLCg1. Ce "peptidomimétique" pourra être utilisé sous forme médicamenteuse, un comprimé par exemple, alors que la molécule originale serait trop rapidement dégradée par l'organisme avant de parvenir à sa cible. Ici, le rôle des chimistes de l'université de Rennes 1 est essentiel.

Ensuite, il faut gérer le dépôt de brevet associé, avec l'aide d'Inserm transfert. Enfin, il faut mener les tests préliminaires permettant de prouver l'efficacité du pré-médicament dans certains cas. Une fois ces étapes franchies, on peut espérer disposer d'une molécule susceptible d'intéresser les industriels de la pharmaceutique, qui seuls disposent des ressources nécessaires pour développer le médicament proprement dit.

C'est la start-up APONOSTICS qui aura en charge la gestion de ces étapes, avec une levée de fonds nécessaire de plusieurs millions d'euros.

Référence

CD95-Mediated Calcium Signaling Promotes T Helper 17 Trafficking To Inflamed Organs in Lupus-Prone Mice
Amanda Poissonnier, Doriane Sanséau, Matthieu Le Gallo, Marine Malleter, Nicolas Levoin, Roselyne Viel, Lucie Morere, Aubin Penna, Patrick Blanco, Alain Dupuy, Florence Poizeau, Alain Fautrel, Julien Seneschal, Florence Jouan, Jerome Ritz, Edouard Forcade, Nathalie Rioux, Cécile Contin, Thomas Ducret, Anne-Marie Vacher, Paul A. Barrow, Robin J. Flynn, Pierre Vacher, and Patrick Legembre
Immunity, Volume 45