Des voies innovantes contre le cancer

L’équipe Oncogenesis Stress Signaling (Inserm/Université de Rennes 1), hébergée par le Centre Eugène Marquis, explore de nouvelles pistes thérapeutiques contre des cancers particulièrement agressifs, affectant le sein (variante dite « triple négatif »), le cerveau, le poumon ou encore le foie. Inauguration le 7 avril 2015.

Photo : UR1/Dircom/JLB
  1. Inauguration
  2. Une équipe labellisée par l'Inserm, Rennes 1 et soutenue par la Ligue contre le Cancer
  3. Voies d'attaque innovantes

Elle accueille des médecins et des chercheurs du Centre de lutte contre le cancer Eugène Marquis, de l'Inserm, de l’université de Rennes 1 et du CHU de Rennes : l’équipe Oncogenesis Stress Signaling (OSS), emmenée par Patrick Legembre et co-dirigée par Eric Chevet (directeurs de recherche Inserm) intègre également des chimistes dans une démarche de recherche transdisciplinaire et translationnelle.

Inauguration

Le mardi 7 avril, l'inauguration officielle de l'équipe OSS aura lieu à l'invitation de Pierre Lambert, préfet des Côtes d'Armor et président du conseil d'administration du Centre Eugène Marquis, d'Yves Lévy, président directeur général de l'Inserm, de Guy Cathelineau, président de l'université de Rennes 1 et de François Guillé, directeur général du Centre Eugène Marquis.

Une équipe labellisée par l'Inserm, Rennes 1 et soutenue par la Ligue contre le Cancer

OSS analyse les mécanismes d’adaptation des cellules tumorales aux pressions internes et environnementales (stress) afin d’élaborer des molécules spécifiques capables de les perturber. Objectif : déclencher la mort des cellules cancéreuses, ou les affaiblir avant/pendant/après traitement par chimiothérapie.

Pour analyser et attaquer ces mécanismes, OSS étudie trois stress subits par les cellules cancéreuses dans leur environnement : les dommages de l’ADN (Rémy Pedeux), la réponse immunitaire (Patrick Legembre) et le stress du réticulum endoplasmique (Éric Chevet). Leur point commun ? Ils s’intéressent tous à la manière dont la cellule cancéreuse prend en compte et s’adapte aux stress liés à son état.

Une équipe labellisée

Voies d'attaque innovantes

Une cellule devient cancéreuse en partie car elle peut déjouer les défenses immunitaires, résister à son environnement (manque d’oxygène par exemple) ou à des stress internes, liés à l’activation de gènes responsables de leur état cancéreux (oncogènes). Ces oncogènes contraignent la cellule à mobiliser des ressources considérables et par conséquent à s’adapter ou à mourir.

Des voies de signalisation spécifiques permettent à la cellule de résister et s’adapter à ces différents types de stress. La recherche de l’équipe OSS vise à bloquer ces voies, afin de provoquer la mort des cellules tumorales. Ainsi, l’adaptation de la cellule à ces différents stress engendre en contrepartie des fragilités qui constituent des voies d’attaque efficaces.

Voies d'attaque innovantes

Légende : des souris ont reçu une greffe de cellules tumorales de cerveau humain. Les voies de signalisation de la protéine IRE1, impliquée dans la réponse au stress de la cellule, ont été laissées intactes chez des souris contrôle (image a) et inactivées chez d’autres souris (image b). On constate que les tumeurs se développent moins chez les souris où IRE1 ne joue plus son rôle. Alors que la totalité des souris contrôle meurt en 25 jours environ, 75% des souris traitées survivent au-delà de 75 jours.

Démarche translationnelle

Dans cette recherche, un atout majeur de l’équipe OSS est sa proximité immédiate avec les cliniciens du Centre de lutte contre le cancer Eugène Marquis et ceux du CHU de Rennes. Le Centre Eugène Marquis a apporté un important soutien à cette équipe de recherche (plus d’1.5 M€), en plaçant du personnel qualifié à sa disposition et en rénovant locaux et installations de recherche.

Ainsi, les échantillons tumoraux cédés par les patients consentants peuvent être immédiatement étudiés dans les laboratoires de l’équipe, qui bénéficie d’installations de biologie cellulaire sans équivalent sur la place rennaise.

Une fois les mécanismes pertinents identifiés et caractérisés, l’objectif est de créer des molécules capables de s’y attaquer spécifiquement. La contribution de Pierre Van de Weghe, chimiste et professeur à l’Université de Rennes 1, est alors déterminante. Par un véritable travail de confection moléculaire sur mesure, il élabore des molécules ciblant spécifiquement les voies de signalisation repérées par les biologistes.

Une fois isolées, les molécules à la fois les plus efficaces et les plus spécifiques seront analysées pour leur toxicité dans de nombreux tests visant à créer de nouveaux médicaments anticancéreux.

explication

Légende : la molécule DHM25 a été synthétisée par les chimistes d’après une modélisation très fine par ordinateur, fruit des échanges entre biologistes et chimistes impliqués dans la recherche de l’équipe OSS.

Dans l’arbre complexe des réactions enzymatiques (représenté à dr.), la molécule DHM 25 inhibe très spécifiquement et très efficacement mTor. Cette enzyme, présente chez tous les mammifères, régule notamment la croissance, prolifération et survie cellulaire, ainsi que la synthèse protéique. L’inhiber au sein de cellules cancéreuse contribue à limiter leur prolifération.

Ce processus est déjà en cours en ce qui concerne le cancer du sein triple négatif, dont l’évolution est préoccupante pour près de 50% des patientes. Il constitue un espoir lointain mais prometteur pour d’autres types de cancers.