Publication de l'équipe "Génétique du chien" de l'IGDR

dans Nature Genetics, janvier 2012

L'équipe "Génétique du chien" de l’Institut de Génétique et Développement de Rennes UMR6290 CNRS/UR1 vient de publier un article dans la revue Nature Genetics, qui démontre l’intérêt du chien pour décrypter les bases moléculaires de maladies génétiques rares chez l’Homme. Cet article aborde une génodermatose, l’ichtyose (Grall et al., 2012 (1)).

Ce travail sur les ichtyoses humaines et canines a débuté, il y a plusieurs années, suite à l’observation du Dr. Eric Guaguère et confrères, vétérinaires spécialistes en dermatologie, de la fréquence croissante de cette affection dans la race Golden Retriever.

L’équipe a investi plus de 15 ans de recherche sur le génome du chien et a développé les outils génétiques nécessaires à l’identification des bases génétiques de maladies canines homologues de maladies humaines.
En effet, le chien s'avère un modèle exceptionnel de maladies spontanées, dont la plupart sont homologues de maladies humaines. La structure génétique de sa population rend plus aisée l'identification des bases génétiques de traits ou maladies au sein d'une race ou entre plusieurs races, dans la mesure où ces maladies sont spécifiques de certaines races de chien.
L'équipe a mis en place une banque de prélèvements de chiens Cani-DNA, qui collecte via un réseau vétérinaire, des prélèvements de toutes races, toutes maladies génétiques et de chiens indemnes, dans le but d'identifier le ou les gènes responsables de maladies génétiques homologues entre l'Homme et le chien.

Concernant l'ichtyose, un travail entre vétérinaires, médecins, généticiens et biochimistes a été mis en place par le Dr. Catherine André, responsable de l'équipe "Génétique du chien", en collaboration avec le Pr. Judith Fischer pour la partie « humaine » (2).

Cette forme d’ichtyose, homologue entre les deux espèces mais rare chez l’Homme et se présentant sous de nombreuses formes cliniques et génétiques, se trouve être extrêmement fréquente chez le Golden Retriever (3). L’histoire génétique de cette race de chien et l'analyse des arbres généalogiques ont permis de proposer une cause génétique unique pour expliquer cette maladie.

Fort des compétences de l’équipe rennaise sur la génétique canine, une région du chromosome 12 contenant le gène altéré a pu être identifiée.
 
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L’analyse de plus de 300 Golden Retrievers a confirmé que cette mutation se transmettait sur un mode récessif. Cette information a permis à l’équipe de génétique  humaine du Pr. Judith Fischer de rechercher si ce même gène était altéré dans des familles atteintes d’ichtyose. Parmi dix familles pour lesquelles les causes génétiques étaient inconnues, deux d'entre elles ont présenté chacune une mutation dans ce gène préalablement identifié chez le chien. Alors que chez ce dernier, la mutation fondatrice identifiée se trouve dans la région 3’ du gène, chez l’Homme les mutations mises en évidence touchent le domaine fonctionnel de la protéine codée par ce gène PNPLA1, apportant ainsi une preuve de la causalité des mutations de ce gène dans ce type d’ichtyose chez le chien et chez l’Homme.
 
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A cette étape du travail, les chercheurs rennais ont déposé un brevet (4) pour utiliser cette découverte dans un test génétique de diagnostic/dépistage de la maladie. Disponible auprès du laboratoire de génétique animale Antagene, il permet de diminuer l’incidence de la maladie dans les effectifs de Golden Retrievers.

Par une fructueuse collaboration entre généticiens, biochimistes et structuralistes (microscopie électronique), la fonction de la protéine PNPLA1 a pu être proposée dans les kératinocytes de l’épiderme, maintenant l’intégrité de la barrière cutanée. L’altération de ce gène perturbe la différentiation des kératinocytes et bloque la desquamation, ce qui révèle le rôle majeur de ce gène dans le maintien de la barrière cutanée.

Ainsi, les chercheurs ont montré que l’altération du gène PNPLA1 provoquait précisément la même maladie chez le chien et l’Homme. Son identification plus aisée chez le chien a non seulement permis la découverte d’un nouveau gène responsable d’une ichtyose chez l’Homme, mais a encore permis des avancées sur la fonction de ce gène, à ce jour inconnue.

Ce travail démontre la pertinence de l’étude de maladies homologues chez le chien pour identifier les causes génétiques de maladies rares ou complexes chez l’Homme. En effet, les prédispositions raciales de très nombreuses maladies génétiques et leur homologie clinique, histologique et thérapeutique avec l’Homme font du chien un modèle unique pour découvrir de nouveaux gènes et de nouvelles fonctions avec un bénéfice mutuel pour l’Homme et pour le chien lui-même.

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Pour en savoir plus sur les projets de recherche de l’équipe rennaise : http://dog-genetics.genouest.org

  1. PNPLA1 mutations cause autosomal recessive congenital ichthyosis in golden retriever dogs and humans, Grall et al., Nature Genetics, publié en ligne le 15 janvier 2012.
  2. Pr. Judith Fischer : Directeur de l'Institut de Génétique Humaine, University Clinic Freiburg, Freiburg, Germany.
  3. Clinical, histopathological and genetic data of ichthyosis in the golden retriever: a prospective study. Guaguere, E. et al., J Small Anim Pract 50, 227-35 (2009).
  4. Brevet international déposé par le CNRS et l'université de Rennes 1 pour la détection de la mutation chez le chien : PCT/EP2010/067569.
  5. Les financements de ces travaux ont été assurés par le CNRS et le projet européen du 7ème PRCD LUPA : (FP7-LUPA, GA-201370).

Contact


Tél 02 23 23 45 09
Equipe "Génétique du chien"
"Institut de Génétique et Développement de Rennes" IGDR
UMR 6290 CNRS/Université de Rennes 1
2, Av. Léon Bernard
35043 Rennes cedex

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